大发彩票玩法-大发彩票代理

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

巨笔微雕壮丽的强军画卷******

　　党的二十大报告对国防和军队建设作出一系列重要论述，特别是关于“繁荣发展强军文化，强化战斗精神培育”的阐述，是军队文艺找准强军“战位”的时代坐标，也是强化担当作为的旗帜方向，对繁荣和发展新时代军事文艺，具有重大现实意义和深远历史意义。

　　回顾历史，在党和国家发展进程中的重大关头，独具特色的军事文化之所以能够如同精神火炬、冲锋号角，激励全军将士披荆斩棘、英勇奋战，取得一个又一个辉煌胜利，就是因为其始终以党的旗帜为旗帜、以党的方向为方向、以党的使命为使命。当前和今后一个时期，学习宣传贯彻党的二十大精神是全党全国全军的首要政治任务。加快推进国防和军队现代化，奋力实现建军一百年奋斗目标，新时代军队文艺工作者要在充满光荣和梦想的新征程中，为强国兴军发挥更大更好作用。

　　一是当好习近平强军思想“宣传员”。注重用先进军事文化培育官兵、锻造人民军队，是我们党的优良传统和特有政治优势。军队文艺工作者要切实用党的二十大精神统一思想、坚定信心、明确方向、鼓舞斗志，通过开展内容丰富、形式多样的宣传教育活动，创作推出生动感人、鼓舞人心的军事文艺精品，积极发挥价值引导力、文化凝聚力、精神推动力，坚定官兵忠诚维护核心、矢志奋斗强军的理想信念。

　　强军事业呼唤强军文化。军队文艺工作者要深化习近平强军思想武装，进一步培塑政治忠诚、掌握思想方法、破解发展难题。军事文艺要积极回应国家、民族和时代的召唤，回应人民群众对强军事业的热切期许，全景式反映广大官兵的奋斗成长、人民军队的踔厉奋发，创作更多与历史同向、与时代同行、与官兵同心的文艺精品。通过提升生活厚度、情感温度、审美高度来增强文艺力量，让人们看到新时代革命军人听党指挥、奋进一流的崭新风采。

　　二是当好强军文化的“司号员”。实现建军一百年奋斗目标，离不开强军文化的引领和鼓舞。作为强军文化的重要组成部分，军事文艺必须紧盯强军目标，把服务备战打仗作为根本着力点。当今世界，战争形态日新月异，军事文艺工作者必须紧盯战场之变，锻造过硬本领，加速实现能力素质的“升级换代”。

　　在催人奋进的强军鼓点中，全军官兵都在进行一场强行军、急行军。军事文艺所担负的特殊历史责任，要求最大可能贴近、聚焦战场实战，在更大坐标系上讲述强军故事。面对改革强军惊涛拍岸，面对形势任务深刻变化，军队文艺工作者应该有一种时不我待的紧迫感。如何反映改革强军的伟大进程，如何突破军事文艺的创作瓶颈，谁能敏锐预判，谁能率先转型，谁就能抢占强军文艺创作的制高点。这无疑对军队文艺工作者的历史感、判断力和预见性提出更高更难的挑战，亟须乘势而变、与时代同频共振。离开火热的强军实践，在恢宏的时代主旋律之外茕茕孑立、喃喃自语，只能被时代淘汰。

　　“临渊羡鱼，不如退而结网。”强军时代的文艺精品不在书本上，不在材料里。只有投身火热的练兵备战一线，追赶铁流滚滚的兵车，不是以“创作员”头衔去采访，而是以“战斗员”身份去体验，了解不同类型部队，熟悉联合作战文化，才有可能记录改革强军的伟大征程，讲述当代军人的奋斗拼搏，创作出无愧于伟大时代的军事文艺精品。

　　三是当好建军百年的“书记员”。古往今来，优秀文艺作品必然是思想内容和艺术表达有机统一的结果。文艺工作者创新突破的勇气有多大，往往决定作品能够走多远；文艺工作者站得越高，塑造的人物看得越远。巨著《人间喜剧》因为描写了一幅法国社会变革时期的历史画卷，而使巴尔扎克被誉为记录法西兰社会的优秀书记员。

　　90多年来，人民军队在中国共产党领导下，脚踏祖国的大地，背负民族的希望，在血雨腥风中奋起成军，在硝烟烈火中百炼成钢，筑起坚不可摧的热血长城，创造了彪炳史册的丰功伟绩。这是一部波澜壮阔的雄伟史诗，也是不可多得的创作资源。强军事业的阔步迈进和官兵精神文化生活的新期待新需求，强烈呼唤更多优秀作品。军队文艺工作者应该以时代使命感和历史责任感投身火热生活，拥抱伟大时代，创作推出更多强军文艺精品，奏响更加恢宏的强军乐章。

　　今天，强军兴军的伟大实践，如军事训练改革、武器装备更新、官兵主体成分改变等，都为军事创作提供了深厚的素材。要把创新“标尺”定在确保战斗力提升上，把创新“准星”瞄在时刻准备打仗上，创作出更多新时代的英雄人物，拿出更多凝神聚气的优秀作品，激励广大官兵的强军意志，培育新时代战斗精神，让新时代官兵形象焕发新的光彩。

　　全景记录建军百年的伟大征程，巨笔微雕人民军队的强军画卷，军队文艺工作者承担着艰巨复杂的时代重任，肩负着无比光荣的使命担当。这是一场贯通过去、现在和将来的时代大考，更是一场检验能力、觉悟和境界的精神大考。对于今天处于改革“进行时”的强军文艺创作，军队作家和艺术家其实是与改革转型中的广大官兵同步成长、互相见证、共同进步。军队文艺工作者要从战略规划、转型建设、使命任务和练兵备战等全方位书写新时代的人民军队，在创作中不断强化信息主导、体系支撑、精兵作战、联合制胜、创新驱动等思维理念，能够统筹表现联合作战内容。只有身入、心入、情入，增强脚力、眼力、脑力、笔力才能创作好作品，才能建立起与时俱进的创新体系和文化自觉，用更雄阔生动的笔触讲述人民军队的光辉征程，以坚定步履迈向打赢未来战争的文学战场。（王龙）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）